Πέμπτη
22 Οκτωβρίου
2020

Doctor Vasiliadis

Νόσος του Wilson και εγκυμοσύνη (ηπατοφακοειδής εκφύλιση)

© Υπό Δρ Θεοδώρου Ξεν. Βασιλειάδη, Μαιευτήρα-Γυναικολόγου

Η νόσος του Wilson ή ηπατοφακοειδής εκφύλιση είναι μια σπάνια κληρονομική διαταραχή μεταβολισμού του χαλκού στον άνθρωπο με συχνότητα μία στις 35000 περίπου γεννήσεις ζώντων και η συχνότητα φορέων υπολογίζεται να είναι 1 στους 90 ενηλίκους. Λόγω της βαρύτητας της νόσου που έχει άμεση σχέση με την καθυστέρηση στην διάγνωση της, η εγκυμοσύνη αποτελεί ένα ακόμη πιο σπάνιο γεγονός σε αυτή την πληθυσμιακή ομάδα.

Η νόσος μεταβιβάζεται κληρονομικά με τον αυτόσωμο υπολειπόμενο χαρακτήρα. Προκειμένου να την κληρονομήσει κάποιος, πρέπει και οι δύο γονείς ενός ατόμου να φέρουν από ένα μεταλλαγμένο γονίδιο. Άτομα με μόνο ένα μη φυσιολογικό γονίδιο καλούνται φορείς (ετεροζυγώτες) και μπορεί να εμφανίζουν ήπιες, αλλά ασυμπτωματικές ανωμαλίες στο μεταβολισμό του χαλκού. Η ασθένεια προκαλείται από μετάλλαξη στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 13, στην περιοχή 13.q14-q21 σε ένα γονίδιο που ονομάζεται ATP7B, το οποίο κωδικοποιεί την παραγωγή της τριφωσφορικής αδενοσίνης, μιας πρωτεΐνης υπεύθυνης για την σύνδεση και μεταφορά του χαλκού και η οποία εντοπίζεται κυρίως στο ήπαρ. Περισσότερες από 200 μεταλλάξεις υπεύθυνες για τη νόσο έχουν ανιχνευθεί μέχρι σήμερα. wilson.png

Η πηγή χαλκού στον άνθρωπο είναι οι τροφές. Ο χαλκός που περιέχεται στις τροφές απορροφάται από το δωδεκαδάκτυλο και μεταφέρεται στο ήπαρ δεσμευμένος σε αλβουμίνη. Το μεγαλύτερο μέρος του χαλκού απεκκρίνεται στα κόπρανα μέσω της χολής. Ένα μικρό ποσοστό του απορροφούμενου από τις τροφές χαλκού δεσμεύεται από την αποσερουλοπλασμίνη στο ήπαρ και φθάνει στους ιστούς μέσω της κυκλοφορίας του αίματος. H ανεπάρκεια ή η έλλειψη παραγωγή της τριφωσφορικής αδενοσίνης στο ήπαρ εμποδίζει την μεταφορά και την αποβολή του χαλκού από τα ηπατικά κύτταρα καθώς επίσης και τη δέσμευση του χαλκού από την αποσερουλοπλασμίνη για τη δημιουργία της σερουλοπλασμίνης. Η σερουλοπλασμίνη είναι α2 -σφαιρίνη που δεσμεύει περίπου το 95% του ολικού χαλκού στον ορό. Η σερουλοπλασμίνη συντίθεται κυρίως στο ήπαρ και σε μικρές ποσότητες στα μακροφάγα και λεμφοκύτταρα. Ο κύριος φυσιολογικός ρόλος της σερουλοπλασμίνης αφορά αντιδράσεις οξείδωσης και αναγωγής και ιδιαίτερα την οξείδωση του σιδήρου από δισθενές σε τρισθενές μόριο. Η μείωση της απέκκρισης χαλκού από τα ηπατικά κύτταρα καθώς η μειωμένη ενσωμάτωση του στη σερουλοπλασμίνη έχει ως συνέπεια την αύξηση των επιπέδων του χαλκού και την συσσώρευση του στον ηπατικό ιστό, τον εγκέφαλο, τον νεφρό και τον κερατοειδή χιτώνα.

Η ομοζυγία στο γονίδιο ATP7B, όταν δηλαδή και οι δύο γονείς φέρουν από ένα μεταλλαγμένο γονίδιο, οδηγεί σε απόγονο με εδήλωση της νόσου με συνέπεια την ανεπάρκεια του ήπατος να εκκρίνει την περίσσεια του χαλκού στη χολή και την αποβολή του στα κόπρανα. Η απέκκριση αυτή είναι απαραίτητος μηχανισμός να διατηρηθεί ένα ουδέτερο ισοζύγιο χαλκού. Αποτέλεσμα αυτού του γενετικού ελαττώματος είναι συνήθως τα χαμηλά επίπεδα της σερουλοπλασμίνης του αίματος, χαμηλά επίπεδα χαλκού στον ορό, ενώ αυξάνεται σημαντικά η εναπόθεση χαλκού στους ιστούς και η νεφρική απέκκριση του. Σε ισόρροπη κατάσταση οι φυσιολογικές τιμές της σερουλοπλασμίνης στο ορό του αίματος είναι 15,5 – 59,2 mg/dL. Στη νόσο του Wilson οι τιμές είναι πολύ χαμηλές και συνήθως < 3 mg/dL. Τα επίπεδα της σερουλοπλασμίνης είναι ασυνήθιστα χαμηλά (<2mg/dL) στο 80-95% των περιπτώσεων. Αυξημένα επίπεδα χαλκού και σερουλοπλασμίνης παρατηρούνται σε πρωτοπαθή χολική κίρρωση, πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειΐτιδα, θεραπεία με οιστρογόνα και δηλητηρίαση από χαλκό.

Η απορρόφηση του χαλκού από το δωδεκαδάκτυλο επηρεάζεται αρνητικά από την υψηλή πρόσληψη ανταγωνιστικών ιόντων, όπως του σιδήρου, του καδμίου και κυρίως του ψευδαργύρου. Ο χαλκός αποτελεί ουσιώδες συστατικό 16 τουλάχιστο απαραίτητων μεταλλοπρωτεϊνών που επηρεάζουν κυρίως το σχηματισμό συνδετικού ιστού, τη λειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος και την αιμοποίηση. Σε ισόρροπη κατάσταση οι φυσιολογικές τιμές του χαλκού στα ούρα είναι 15- 60 μg/24ωρο και στον ορό του αίματος είναι 0,75- 1,45 μg/L.Στη νόσο του Wilson η ελαττωμένη παραγωγή σερουλοπλασμίνης οδηγεί σε χαμηλά επίπεδα χαλκού στον ορό, ενώ αυξάνεται σημαντικά η εναπόθεση χαλκού στους ιστούς και η νεφρική απέκκριση χαλκού (>100μg/24ωρο).

Ως συνέπεια της αύξησης των επιπέδων του χαλκού και την συσσώρευση του στον ηπατικό ιστό, τον εγκέφαλο, το νεφρό και τον κερατοειδή χιτώνα, έχουμε ως κύριες εκδηλώσεις, αφενός μεν την ηπατοκυτταρική ανεπάρκεια με τελική έκβαση την κίρρωση και αφετέρου δε σε μερικούς ασθενείς νευρολογική ασθένεια που εκδηλώνεται ως μια διαταραχή της κίνησης η οποία συχνά περιπλέκεται και από διαταραχές της συμπεριφοράς. Οι ασθενείς συνήθως νοσούν στα τέλη της εφηβικής τους ηλικίας, ή γύρω στην ηλικία των είκοσι, παρόλο που η ηλικία έναρξης της νόσου μπορεί να είναι αρκετά ευρεία και κυμαίνεται από την παιδική ηλικία έως την δεκαετία του πενήντα.

Η διάγνωση της νόσου του Wilson είναι συνήθως απλή, όταν είναι παρούσες οι μείζονες κλινικές και εργαστηριακές εκδηλώσεις της νόσου, ήτοι, τυπική ανεπάρκεια του ήπατος, νευρολογικά συμπτώματα, δακτύλιοι Kayser-Fleischer της ίριδας (εικόνα), χαμηλές συγκεντρώσεις σερουλοπλασμίνης στον ορό του αίματος και αυξημένη απέκκριση του χαλκού. Ωστόσο, στον ορό η σερουλοπλασμίνη μπορεί να είναι χαμηλή και η απέκκριση χαλκού υψηλή σε ασθενείς που δεν έχουν την νόσο. Ασθενείς που εμφανίζουν ηπατική νόσο και μόνο, οι δακτύλιοι Kayser- Fleischer είναι συχνά απόντες και στον ορό η συγκεντρώσεις της σερουλοπλασμίνης μπορεί να είναι φυσιολογικές. Σε ασθενείς με μη-κεραυνοβόλο εκδήλωση της νόσου, ο συνδυασμός των δακτυλιδιών Kayser-Fleischer και η χαμηλή συγκέντρωση στον ορό της σερουλοπλασμίνης καθορίζει ουσιαστικά τη διάγνωση της νόσου. Αυτός ο συνδυασμός εμφανίζεται σε ποσοστό 55% των ασθενών με μη κεραυνοβόλο εκδήλωση. Η περισσότερη δυσκολία στην διάγνωση παρουσιάζεται στην ηπατική μορφή της νόσου. Για παράδειγμα, το 90% των ασθενών με μια νευρολογική εκδήλωση έχουν δακτυλίους Kayser-Fleischer και το 85% χαμηλή συγκέντρωση σερουλοπλασμίνης. Αντίθετα, ασθενείς με ηπατική εκδήλωση είχαν μόνο στο 44% δακτυλίους Kayser-Fleischer και 60% μειωμένη συγκέντρωση σερουλοπλασμίνης. Επίσης, η διάγνωση έχει μια πρόσθετη δυσκολία στην περίπτωση κεραυνοβόλου ηπατικής ανεπάρκειας. Χαρακτηριστικά χρήσιμες πληροφορίες στη διάγνωση της κεραυνοβόλου ηπατικής ανεπάρκειας επιπλέον περιλαμβάνονται τα ευρήματα Coombs αρνητικής αιμόλυσης, η αύξηση της ουρικής απέκκρισης χαλκού (εύρος 844 - 9.375 μg/24h) και υψηλές τιμές μη συνδεδεμένου με την σερουλοπλασμίνη χαλκού στο ορό (εύρος 325-1743 μg/L).

Η γονιμότητα στην πάσχουσα γυναίκα με ομοζυγία στο γονίδιο ATP7B επηρεάζεται αρνητικά. Αφενός μεν η υπάρχουσα ηπατική ανεπάρκεια οδηγεί σε διαταραχές του κύκλου, απουσία ωορρηξίας και αδυναμία σύλληψης και αφετέρου εάν συμβεί σύλληψη, αρκετές φορές εκδηλώνεται αυτόματη έκτρωση, γεγονός που αποδίδεται στην ενδομήτρια συσσώρευση χαλκού, ο οποίος ως γνωστό αφενός μεν ενεργεί ως ένα φυσικό σπερματοκτόνο εντός της μήτρας και αυξάνει την έκκριση των προσταγλανδινών στο ενδομήτριο και αφετέρου διατράσσει την εμφύτευση. Ωστόσο, σε αντίθεση με τα παραπάνω, υπάρχουν αρκετές αναφορές επιτυχούς εγκυμοσύνης, κυρίως μετά από θεραπεία αποκατάστασης της ισορροπίας του χαλκού στη γυναίκα και εφόσον επέλθει υποχώρηση των εκδηλώσεων της νόσου. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η θεραπεία στη νόσο του Wilson, με προεξάρχουσες τις μελέτες για την πενικιλλαμίνη, μπορεί να μεταβάλλει την πορεία της ασθένειας σε όφελος του πάσχοντος και να επιφέρει αναστρέψιμες αλλαγές σε συκώτι και νεφρούς με αποτέλεσμα την σημαντική βελτίωση της υγείας του.

Για τις ασθενείς με νόσο του Wilson δεν υπάρχουν αντενδείξεις για εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης, με την εξαίρεση την παρουσία σοβαρής ηπατικής νόσου. Ωστόσο, είναι πολύ σημαντικό ότι η θεραπεία της νόσου του Wilson με χαλκοτρόπα θεραπευτικά σκευάσματα να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης για την αποφυγή της υποτροπής της νόσου. Αναφέρεται ότι στο παρελθόν, ένας αριθμός των εγκύων γυναικών να έχουν σταματήσει την θεραπεία με πενικιλλαμίνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, γνωρίζοντας ότι έχει τερατογόνο δράση. Υπάρχουν όμως βιβλιογραφικές αναφορές στην καταγραφή αυτών των γυναικών που διέκοψαν την θεραπεία να παρουσιάζουν οξεία υποτροπή και να καταλήγουν σε θάνατο από κεραυνοβόλο ηπατική ανεπάρκεια.

Η νόσος του Wilson αντιμετωπίζεται αποτελεσματικά από τρία θεραπευτικά σχήματα εγκεκριμένα από την «Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων» (FDA), τα οποία περιλαμβάνουν τον ψευδάργυρο, την πενικιλλαμίνη και την τριεντίνη.

Τον Ιανουάριο του 1997, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε την θεραπεία ψευδαργύρου για η θεραπεία συντήρησης της νόσου του Wilson, με βάση μελέτες για την ανάπτυξη αυτής της θεραπείας. Επειδή ο ψευδάργυρος είναι ουσιαστικά μη τοξικός και τα άλλα δύο θεραπευτικά σχήματα έχουν τοξικές παρενέργειες, η συντηρητική θεραπεία με ψευδάργυρο κατά την γνώμη μελετητών είναι η προτιμώμενη θεραπεία συντήρησης για τη νόσο του Wilson.

Από τα τρία προτεινόμενα θεραπευτικά σχήματα, κατά τη διάρκεια εγκυμοσύνης, είμαστε υπέρ του ψευδαργύρου. Η πενικιλλαμίνη είναι τερατογόνος σε ζώα και υπάρχουν ενδείξεις ότι προκαλεί συγγενείς ανωμαλίες στον άνθρωπο. Η τριεντίνη είναι τερατογόνος σε μελέτες σε ζώα. Ο Ψευδάργυρος έχει μελετηθεί για την τερατογένεση του και δεν προκαλεί τερατογένεση.

Νόσος του Wilson και εγκυμοσύνη

Γενική βιβλιογραφική παραδοχή είναι ότι η εγκυμοσύνη δεν αντενδείκνυται στη νόσο του Wilson εφόσον αντιρροπείται η πάθηση ικανοποιητικά από την θεραπεία. Αρκετοί ερευνητές έχουν δείξει ότι η εγκυμοσύνη βελτιώνει την κατάσταση της πάθησης της εγκύου στη διάρκεια της αλλά και στην διάρκεια της λοχείας. Η βελτίωση αποδίδεται στην ανάγκη του εμβρύου για χαλκό, με αποτέλεσμα τη μεταφορά του από την μητέρα στο έμβρυο και έτσι την επιλέον μείωση του χαλκού στη μητρική κυκλοφορία. Επίσης σε αρκετές περιπτώσεις εγκύων, παρατηρείται αύξηση της σερουλοπλασμίνης στον μητρικό ορό, πιθανώς από την δράση των αυξημένων οιστοργόνων της κύησης.

Ψευδάργυρος: Το 2003 ο GEORGE J. και συν. εξέφρασαν την άποψη ότι ο ψευδάργυρος είναι μια λογική επιλογή για έγκυες ασθενείς με νόσο του Wilson και ότι η θεραπεία είναι αποτελεσματική και γενικά καλά ανεκτή και ότι η υγεία της μητέρας προστατεύεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Επέλεξαν να αξιολογήσουν την θεραπεία ψευδαργύρου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, πρώτον διότι εκτεταμένη κλινική έρευνα με ψευδάργυρο στη διαδικασία της έγκρισης από το FDA για τη θεραπεία συντήρησης της νόσου τους έδωσε τη διαβεβαίωση ότι θα προστατεύσει την υγεία της μητέρας, και το δεύτερο, ο ψευδάργυρος δεν είναι τερατογόνος σε μελέτες σε ζώα.

Στην μελέτη αυτή περιέλαβαν τα αποτελέσματα από 26 κυήσεις σε 19 γυναίκες που ήταν σε θεραπεία με ψευδάργυρο σε όλη την εγκυμοσύνη τους. Οι μελετητές χρησιμοποίησαν στις έγκυες την δόση συντήρησης των ενηλίκων που είναι 50 mg ψευδαργύρου 3 φορές ημερησίως. Σε πολλές περιπτώσεις, προσπάθησαν να χρησιμοποιήσουν μια δόση των 25 mg ψευδαργύρου 3 φορές ημερησίως με την σκεπτικό ότι αυτή ήταν η ελάχιστη αποτελεσματική δόση των ενηλίκων και που θεωρητικά έχει τον λιγότερο κίνδυνο για το έμβρυο.

Τα δεδομένα για την έκβαση της κύησης, παρότι περιορισμένα, δείχνουν ότι το ποσοστό των συγγενών ανωμαλιών 7,7% να είναι μόνο ελαφρώς υψηλότερο από το ποσοστό του γενικού πληθυσμού 4%. Η πενικιλλάμινη θεωρείται από τους συγγραφείς ότι είναι σαφώς μια κακή επιλογή για τη νόσο του Wilson για έγκυο ασθενή λόγω του σχετικά υψηλού κινδύνου τερατογένεσης. Περιορισμένα στοιχεία για τριεντίνη μέχρι στιγμής έχουν δείξει 1 ανωμαλία σε 11 γεννήσεις, που αποδίδει ποσοστό 9%. Οι ερευνητές κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι, από τα διαθέσιμα στοιχεία προκύπτει ότι μια συνετή πορεία για τις παθήσεις για τις οποίες υπάρχουν ασφαλέστερες εναλλακτικές λύσεις θα ήταν η ασθενής να διακόψει πενικιλλαμίνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θεραπευτικά, η προτεινόμενη δόση του ψευδαργύρου που μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, είναι μια δόση των 50 mg λαμβάνεται 3 φορές ημερησίως (50 χ 3) για ασθενείς των οποίων οι 24-ωρες τιμές του χαλκού στα ούρα είναι γενικά πάνω από 0,1 mg. Ωστόσο, για ασθενείς των οποίων 24-ωρες τιμές του χαλκού στα ούρα είναι γενικά κάτω από 0,1 mg, η δόση προσαρμόζεται στα 25 mg 3 φορές ημερησίως (25 χ 3) ή ακόμα χαμηλότερες δόσεις, θα μπορούσε να χορηγηθούν. Οι συγκεντρώσεις του χαλκού θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και εάν οι τιμές του χαλκού παραμένουν πάρα πολύ υψηλές ή πολύ χαμηλές, οι δόσεις θα πρέπει να αξιολογούνται και να γίνεται προσαρμογή στη δόση με ψευδάργυρο.

Πενικιλλαμίνη : Ο Walshe J.M. το 1977 μελέτησε την επίδραση της εγκυμοσύνης σε 10 μητέρες με νόσο του Wilson. Τρεις ασθενείς ήταν ασυμπτωματικές αλλά είχαν εργαστηριακά την τυπική βιοχημική βλάβη και από αυτές οι δύο ελάμβαναν θεραπεία με πενικιλλαμίνη κατά τη στιγμή της σύλληψης, ενώ η τρίτη βρισκόταν στο στάδιο της διάγνωσης. Οι υπόλοιπες 7 μητέρες είχαν συμπτώματα της νόσου του Wilson και είχαν λάβει θεραπεία με πενικιλλαμίνη για περιόδους που κυμαίνονται από δυόμισι έως 19 έτη. Αυτές οι 10 μητέρες είχαν συνολικά 15 εγκυμοσύνες , από τις οποίες 13 ήταν έφτασαν σε τελειόμηνες κυήσεις και δύο συνέβησαν πρόωρα στις 26 και 30 εβδομάδες. Σε μία μόνο γυναίκα η εγκυμοσύνη είχε δυσμενή επίδραση σχετικά με τη νόσο του Wilson και αυτή η μητέρα είχε λάβει ανεπαρκή δόση πενικιλλαμίνης για δυόμισι χρόνια, επειδή η χρήση της πενικιλλαμίνης της εμφάνιζε θρομβοκυτοπενία. Επιπλέον, είχε εκτεταμένους κιρσούς οισοφάγου και η εγκυμοσύνη ήταν περιπλεγμένη από τοξιναιμία. Οι άλλες εννέα ασθενείς παρέμειναν σε καλή κατάσταση της νόσου και δύο από αυτές είχαν τρεις εγκυμοσύνες η καθεμία. Η πενικιλλαμίνη ελήφθη σε όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, στις έξι έγκυες, αλλά στις άλλες 7 περιπτώσεις διακόπηκε από την έκτη στην δωδέκατη εβδομάδα. Όλα τα 15 μωρά ήταν φυσιολογικά, αλλά ένα απεβίωσε από υπερβολική προωρότητα (26 εβδομάδες κύησης). Έτσι ο συγγραφέας συμπεραίνει ότι η εγκυμοσύνη δεν αντενδείκνυται στη νόσο του Wilson εφόσον αντιρροπείται η πάθηση ικανοποιητικά από την θεραπεία και η πενικιλλαμίνη δεν φαίνεται να δημιουργεί αδικαιολόγητο κίνδυνο για το έμβρυο. (πηγή)

Σε παλιότερες μελέτες, ο Klin Wochenschr το 1981 αναφέρει ότι η πενικιλλαμίνη μπορεί να είναι δυνητικά τερατογόνος, αφού διασχίζει το φράγμα του πλακούντα. Από τη βιβλιογραφία και τη δική του παρατήρηση από δύο εγκυμοσύνες φαίνεται ότι μεταξύ των 87 εγκύων γυναικών που έλαβαν πενικιλλαμίνη 46 περιπτώσεις υποβλήθηκαν σε θεραπεία για όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης τους. Δύο βρέφη από την τελευταία ομάδα βρέθηκαν να έχουν σοβαρές βλάβες του συνδετικού ιστού. Ο συγγραφέας προτείνει ότι η δόση της πενικιλλαμίνης σε εγκύους ασθενείς με νόσο του Wilson θα πρέπει να διατηρείται όσο το δυνατόν χαμηλότερη. (πηγή)

Ο Hayashi H και συν. Το 2004 αναφέρει ότι, παρά τις διάφορες παρενέργειες της πενικιλλαμίνης, η τερατογόνο δράση της είναι αμελητέα και ότι τα δεδομένα της μελέτης του δείχνουν ότι η πενικιλλαμίνη είναι η πρώτη επιλογή του φαρμάκου για την ασθένεια αυτή. (πηγή)

Η πενικιλλαμίνη στον άνθρωπο μπορεί να εκδηλώσει δερματοχαλασία (ελαστόλυση, Cutis Laxis) το οποίο στην της σοβαρή μορφή μπορεί να μοιάζουν με σύνδρομο Ehlers-Danlos, μικρογναθία, χαμηλά αυτιά, και άλλες ανωμαλίες.

Τριεντίνη : Η τριεντίνη είναι ένας χηλικός παράγοντας που χρησιμοποιείται για την απομάκρυνση της περίσσειας του χαλκού από τα οργανικά συστήματα των ασθενών με τη νόσο του Wilson οι οποίοι είτε δεν μπορούν να ανεχθούν την πενικιλλαμίνη ή που έχουν αναπτύξει αντίσταση στην πενικιλλαμίνη. Σε μελέτες με εγκύους αρουραίους, τριεντίνη ήταν τερατογόνος σε δόσεις παρόμοιες με αυτές που χρησιμοποιούνται στον άνθρωπο. Η συχνότητα στις παλίνδρομες κυήσεις και τις δυσπλασίες που παρατηρήθηκαν, όπως αιμορραγία και οίδημα, ήταν εκδηλώσεις που είχαν άμεση σχέση με τη μείωση στις συγκεντρώσεις χαλκού του εμβρύου. Τα δεδομένα για την ανθρώπινη μεταφορά της τριεντίνης δια μέσου του πλακούντα δεν έχουν καταγραφεί, αλλά το μοριακό βάρος της ένωσης (περίπου 219 για το διυδροχλωρικό άλας) υποδηλώνει ότι το φάρμακο στον μητρικό ορό φθάνει στο έμβρυο.

Ο Walshe J.M. επίσης, το 1986 μελέτησε τη χρήση της τριεντίνης στην ανθρώπινη κύηση και αναφέρει επτά (7) περιπτώσεις γυναικών με τη νόσο του Wilson, οι οποίες προχώρησαν σε 11 κυήσεις. Κατά τη στιγμή της σύλληψης, η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 5 έτη (εύρος 23 εβδομάδες έως 9 ετών). Η θεραπεία συνεχίστηκε σε όλη την εγκυμοσύνη σε επτά περιπτώσεις, διακόπηκε κατά το 2ο τρίμηνο σε μία κύηση λόγω της αδυναμίας να προμηθευτούν το φάρμακο και διεκόπη στις τελευταίες εβδομάδες μια ακόμα λόγω της ναυτίας που δεν σχετίζονται με τριεντίνη. Οι δύο κυήσεις κατέληξαν σε αυτόματη αποβολή. Από τις εννέα εγκυμοσύνες που οδηγήθηκαν σε τοκετό ζώντος εμβρύου το μέσο βάρος γέννησης των τελειόμηνων νεογνών ήταν 3263 g. Δύο από τα βρέφη γεννήθηκαν πρόωρα, ένα σε 36 εβδομάδες (2,400 γρ) και ένα στις 31 εβδομάδες (800 γρ) Το τελευταίο βρέφος είχε ισοχρωμόσωμα X, αλλά και οι δύο γονείς είχαν φυσιολογικά χρωμοσώματα Χ. Στα υπόλοιπα βρέφη δεν παρατηρήθηκε καμία ανωμαλία διάπλασης και ήταν φυσιολογικά κατά τη στιγμή της γέννησης. (πηγή)

Υπόψη του ειδικού ιατρού που παρακολουθεί την έγκυο

1. Ο χαλκός αποτελεί ουσιώδες συστατικό 16 τουλάχιστο απαραίτητων μεταλλοπρωτεϊνών που επηρεάζουν κυρίως το σχηματισμό συνδετικού ιστού, τη λειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος και την αιμοποίηση

Με βάση τις μελέτες σε ζώα, υπάρχουν εύλογα ικανά στοιχεία που δείχνουν ότι ένας σημαντικός παράγοντας στην παραγωγή τερατογένεσης από πενικιλλαμίνη και τριεντίνη είναι η ανεπάρκεια χαλκού στο έμβρυο. Είναι πιθανό ότι ο μείζων κίνδυνος τερατογένεσης σε εγκυμοσύνες με νόσο του Wilson είναι η υπερθεραπεία, με συνέπεια τη μεγάλη μείωση του επίπεδου του χαλκού στη μητέρα και ως εκ τούτου να επηρεάζει την ανάπτυξη στο έμβρυο, επειδή ως γνωστό ο χαλκός αποτελεί ουσιώδες συστατικό απαραίτητων μεταλλοπρωτεϊνών που επηρεάζουν κυρίως το σχηματισμό του συνδετικού ιστού, τη λειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος και την αιμοποίηση στον άνθρωπο. Επίσης είναι γνωστό από μελέτες ότι η πενικιλλαμίνη μπορεί να είναι δυνητικά τερατογόνος, αφού διασχίζει το φράγμα του πλακούντα, άρα συμπερασματικά δρα στο έμβρυο ως ένας χηλικός παράγοντας που συμβάλλει στην απομάκρυνση του χαλκού από τα οργανικά συστήματα του εμβρύου.

Πέρα των ως άνω, είναι γνωστό ότι ο χαλκός είναι απαραίτητος για την εμβρυκή διάπλαση σε μεγαλύτερες ποσότητες και σε φυσιολογικές περιπτώσεις, η συγκέντρωση του χαλκού στο ηπατικό κύτταρο του εμβρύου είναι δεκαπλάσια (10Χ) από την συγκέντρωση το χαλκού στο ηπατικό κύτταρο της μητέρας. Ως εκ τούτου οι ανάγκες για χαλκό είναι αυξημένες στην φυσιολογική κύηση. Ο πλακούντας φαίνεται να παίζει ένα ενεργό ρόλο στην επιλογή των μεταλλοπρωτεϊνών που θα μεταφερθούν από την μητέρα στο έμβρυο. Ο ελεύθερος χαλκός τείνει να έχει ισορροπία μεταξύ μητρικής και εμβρυικής κυκλοφορίας. Αντίθετα, ο συδεδεμένος με σερουλοπλαμίνη χαλκός δεν μεταφέρεται ελεύθερα. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η αυξημένη συγκέντρωση του χαλκού στη μητρική κυκλοφορία είναι αυτή που προάγει την μεταφορά χαλκού από τον πλακούντα και την αποθήκευση του στο έμβρυο. Σε αντίθεση με τις υψηλές τιμές χαλκού στην μητρική κυκλοφορία και τους εμβρυικούς ιστούς, ο ελεύθερος χαλκός και η σερουλοπλασμίνη είναι πολύ χαμηλές στην εμβρυική κυκλοφορία,

Αν γίνει παραδεκτός ο ως άνω μηχανισμός, τότε ναι, όλες οι θεραπείες που αποσκοπούν στην μείωση των συγκεντρώσεων του χαλκού στη μητέρα θα μπορούσαν να έχουν κάποιο κίνδυνο τερατογένεσης, λόγω του κινδύνου της υπερθεραπεία, δεδομένου ότι ο χαλκός αποτελεί συστατικό απαραίτητων μεταλλοπρωτεϊνών που επηρεάζουν το σχηματισμό συνδετικού ιστού και ίσως η δερματοχαλασία (Cutis Laxa) να οφείλεται σε αυτό τον μηχανισμό. Αν η συλλογιστική αυτή είναι σωστή, ο γιατρός θα έπρεπε ίσως να στοχεύει στη λογική αλλά όχι με αυστηρό έλεγχο της κατάστασης του χαλκού της μητέρας κατά την εγκυμοσύνη. Στο πλαίσιο αυτό είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι, σε μελέτες που διερευνήθηκε η επίδραση του ψευδαργύρου στην εγκυμοσύνη, ασθενείς των οποίων τα βρέφη είχαν γεννηθεί με συγγενείς ανωμαλίες είχαν τις χαμηλότερες τιμές χαλκού κατά μέσο όρο το 24-ωρο στα ούρα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Οι μελετητές που υποστηρίζουν τον ψευδάργυρο, από την άλλη πλευρά, πιστεύουν ότι έχει ένα μοναδικό μηχανισμό δράσης μεταξύ των θερπαυετικών σκευασμάτων. Ο ψευδάργυρος ενεργεί επί του εντερικού κυττάρου και εμποδίζει την απορρόφηση του χαλκού. Η θεραπεία με ψευδάργυρο προκαλεί από το εντερικό κύτταρο παραγωγή μεταλλοθειονίνης, η οποία έχει υψηλή συγγένεια για το χαλκό και ο χαλκός που εισέρχεται στο εντερικό κύτταρο δεσμεύεται από την μεταλλοθεονίνη, εμποδίζοντας τη μεταφορά του και ο χαλκός απεκκρίνεται στα κόπρανα. Έτσι, ο ασθενής τίθεται σε ένα ομοιογενές αρνητικό ισοζύγιο χαλκού με τη θεραπεία ψευδάργυρου προκαλόντας την σταδιακή εξάντληση του. Ωστόσο με βάση τα ανωτέρω δεδομένα δεν αποκελίεται η εκδήλωση συγγενούς ανωμαλίας και από την χρήση του ψευδαργύρου.

2. Δύο αδέλφια που έχουν γεννηθεί από μητέρα με νόσο του Wilson, η οποία έπαιρνε πενικιλλαμίνη, ανέπτυξαν παροδική βρογχοκήλη συνέπεια υποθυρεοειδισμού. Μια προοπτική αξιολόγηση σε 5 ασθενείς με τη νόσο του Wilson με λήψη και η μη λήψη πενικιλλαμίνης για χρονικό διάστημα 9,5 χρόνων παρουσίασαν υποκλινικό υποθυρεοειδισμό. Η πενικιλλαμίνη ανέστειλε πιθανώς τη δραστηριότητα της θυρεοπεροξειδάσης (thyroperoxidase) κατά την ενδομήτρια ζωή σε υγιή βρέφη και κατά την παιδική ηλικία σε ασθενείς με νόσο του Wilson. (πηγή)

3. Η ανεπάρκεια σερουλοπλασμίνης και η περαιτέρω μείωση της μετά από θεραπεία χηλίωσης μπορεί να σχετίζεται με υπερφόρτωση σιδήρου. Η επιπλοκή αυτή είναι στενά συνδεδεμένη με διαταραχή της μεταφοράς των ιόντων δισθενούς σιδήρου που οφείλεται σε ανεπάρκεια της φερροξειδάσης (ferroxidase). (πηγή)

Προγεννητική διάγνωση

Όπως αναφέραμε και παραπάνω, η νόσος μεταβιβάζεται κληρονομικά με τον αυτόσωμο υπολειπόμενο χαρακτήρα. Έτσι, για να την κληρονομήσει το έμβρυο τη νόσο, θα πρέπει και οι δύο γονείς να φέρουν από ένα μεταλλαγμένο γονίδιο με πιθανότητα εμφάνισης 25% (ομοζυγία). Ωστόσο, η αναφορά εγκυμοσύνης σε πάσχουσα γυναίκα, προϋποθέτει ομοζυγία στην έγκυο και έτσι ο ελάχιστος υπαρκτός κίνδυνος με υγιή πατέρα είναι να γεννήσει απόγονο με πιθανότητα 100% να είναι φορέας. Θα πρέπει όμως να αποκλειστεί προγννητικά η ετεροζυγία του πατέρα (φορέας με πιθανότητα 1 στις 90 περιπτώσεις), γιατί σε αυτή την περίπτωση με ασθενή μητέρα και φορέα πατέρα η επίπτωση εκδήλωσης νόσου στο νεογέννητο είναι 50%.

Η ΠΙΘΑΝΟΤΗΤΑ ΜΙΑΣ ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΜΕ ΝΟΣΟ ΤΟΥ WILSON ΝΑ ΕΧΕΙ ΠΑΣΧΩΝ ΤΕΚΝΟ

wilson-1.jpg

wilson-1.png

 

Η μελέτη της μοριακής διαταραχής της νόσου, η απομόνωση και κλωνοποίηση του γονιδίου και η ταυτοποίηση του απέδωσαν ώστε η προγεννητική διάγνωση με μοριακή ανάλυση πολυμορφισμού DNA, να είναι πλέον μια επιλογή για τους γονείς των οποίων τα παιδιά βρίσκονται σε κίνδυνο για τη νόσο του Wilson. Ο μοριακός γονιδιακός έλεγχος για τη νόσο του Wilson εκτελείται στο Χωρέμειο Εργαστήριο Γενετικής του Πανεπιστημίου Αθηνών, που αποτελεί το κέντρο αναφοράς για τη μελέτη ασθενών με τη νόσο Wilson η οποία ξεκίνησε το 1997.

Για την εφαρμογή της προγεννητικής διάγνωσης φορέων στα ζευγάρια πριν την τεκνοποίηση, η ανίχνευση των κοινών μεταλλάξεων σε συνδυασμό με τα μικροδορυφορικά πολυμορφικά σημεία επιτρέπουν σε όλες τις οικογένειες αφενός μεν την προσυμπτωματική διάγνωση ασθενών και αφετέρου την ταυτοποίηση φορέων στους συγγενείς των οικογενειών με τη νόσο (cascade screening). Το DNA απομονώνεται από λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος και η μοριακή ανάλυση γίνεται με δύο τρόπους, έμμεσο και άμεσο. O έμμεσος τρόπος μοριακής ανάλυσης χρησιμοποιείται όταν δεν είναι γνωστή η μοριακή διαταραχή που προκαλεί τη νόσο και περιλαμβάνει την ανάλυση των απλοτύπων των μικροδορυφορικών επαναλαμβανόμενων αλληλουχιών που βρίσκονται στενά συνδεδεμένοι με το γονίδιο ATP7B.

Σε περίπτωση που υπάρχει πιθανότητα ομοζυγίας για το έμβρυο, τότε ο γονιδιακός έλεγχος μπορεί να εφαρμοστεί από δείγμα λήψης τροφοβλάστης περί την 12η εβδομάδα κύησης, ώστε οι γονείς να είναι ενήμεροι για την πιθανότητα γέννησης πάσχοντος απογόνου.

 

βιβλιογραφία © Δρ Θεόδωρος Ξεν. Βασιλειάδης
CD022M