Τρίτη
01 Δεκεμβρίου
2020

Doctor Vasiliadis

Βιολογία και Ιολογικά στοιχεία της λοίμωξης από το γένος-α- ιών κονδυλωμάτων (HPV λοίμωξη)

© Υπό Δρ Θεοδώρου Ξεν. Βασιλειάδη, Μαιευτήρα Γυναικολόγου

Όπως αναφέραμε και στην εισαγωγή, ο ιός των ανθρώπινων θηλωμάτων (κονδυλωμάτων), ο ιός HPV, είναι ένας επιθηλιοτρόπος ιός που ανήκει στην ομάδα των DNA ιών, με κυκλικό δίκλωνο γονιδίωμα DNA μήκους 8 Kb και  εικοσαεδρικό πρωτεϊνικό καψίδιο 55-60nm με 72 καψομερίδια. Το ιϊκό γονιδίωμα δεν έχει περίβλημα και έχει το επιβαρυντικό χαρακτηριστικό ότι είναι ανθεκτικό σε υψηλές και χαμηλές θερμοκρασίες. Το ιϊκό κυκλικό DNA αποτελείται από 7900 ζεύγη βάσεων και χαρακτηρίζεται από τρείς περιοχές, την περιοχή μακρού ελέγχου LCR (Long Control Region), την περιοχή με τις πρώιμες πρωτεΐνες Ε1 έως Ε7 (Early proteins) και την περιοχή με τις όψιμες πρωτεΐνες L1 και L2 (Late proteins).

hpvviruslcr.png

Λειτουργικά χαρακτηριστικά των περιοχών πρωτεϊνών του ιικού γονιδιώματος
Πρωτεΐνη Λειτουργική έκφραση
E1 Διατήρηση και πολλαπλασιασμός επισώματος
E2 Έλεγχος μεταγραφής
E3 ;
E4 Ωρίμανση ιών, διάσπαση κυτταροκερατινών
E5 Αλληλεπίδραση με GFRs, εξαλλαγή
E6 Εξαλλαγή των κυττάρων, αδρανοποίηση p53
E7 Εξαλλαγή των κυττάρων, αδρανοποίηση RB
L1, L2 Συνάθροιση καψομεριδίων

Στην πρωτοεμφανιζόμενη HPV λοίμωξη στον άνθρωπο, αρχικά θα υπάρξουν τρείς περιπτώσεις βιολογικών εκφράσεων:
α) πριν από την αντιγραφή του ιού, να υπάρξει ανοσολογική παρέμβαση
β)  ο ιός να παραμένει στο κύτταρο σε επισωματική μορφή και
γ)  ο ιός να ενσωματωθεί στο γονιδίωμα (DNA) του κυττάρου ξενιστή.

Όταν ο ιός ενσωματωθεί στο κυτταρικό γονιδίωμα, οι ιικές πρωτεΐνες  E6 και E7 υπερεκφράζονται και αλληλεπιδρούν με τις πρωτεΐνες του «κυτταρικού κύκλου» p53, pRb, κυκλίνη D/p16INK4a προκαλώντας αποδόμηση τους με αποτέλεσμα να αναιρείται η ογκοκατασταλτική ρύθμιση και να υπάρχει άναρχος πολλαπλασιασμός των επιθηλιακών κυττάρων με εξέλιξη την καρκινογένεση. (εικόνα)

Ως προς την ογκογεννητική έκφραση του ιού HPV, πιστεύεται ότι
στα  καλοήθη κονδυλώματα , το ιικό γονιδίωμα διατηρείται στο κύτταρο ξενιστή σε επισωματική μορφή,  μη ενσωματωμένο στο πυρηνικό γονιδίωμα (DNA)
ενώ αντίθετα ενσωματώνεται στο γονιδίωμα του ξενιστή στις περιπτώσεις που η λοίμωξη οδηγεί σε καρκινογένεση.

Η πρωτεΐνη p53 στον άνθρωπο κωδικοποιείται από το γονίδιο ΤΡ53 και είναι ζωτικής σημασίας για την ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου. Λειτουργεί ως ογκοκατασταλτικό και συμμετέχει στην πρόληψη του καρκίνου. Η p53 έχει περιγραφεί ως «φύλακας του γονιδιώματος», λόγω του ρόλου της στη διατήρηση της ευστάθειας του γενετικού κώδικα του γονιδιώματος, αποτρέποντας μετάλλαξη του.

Η πρωτεΐνη pRb, η οποία ελέγχεται από το γονίδιο RB1 είναι επίσης μια ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη και βρίσκεται σε δυσλειτουργία σε αρκετές  μορφές καρκίνου. Βασική λειτουργία της pRb είναι να αποτρέψει την πρόληψη υπερβολικής ανάπτυξης των κυττάρων με αναστολή εξέλιξης του κυτταρικού κύκλου μέχρις ότου ένα κύτταρο είναι έτοιμο για διαίρεση. Επίσης δρά ως ένας ρυθμιστής πρόσληψης πολλών ενζύμων αναδιαμόρφωσης του γονιδιώματος  όπως οι μεθυλάσες και οι ακετυλάσες.

Ομόλογα συμπλέγματα κυκλίνης D σε ιούς εκφράζονται με λειτουργίες αποδόμησης προκειμένου να χειριστούν το μεταβολισμό του κυττάρου-ξενιστή προς όφελος τους. Αναλυτικά, η ιογενής κυκλίνη D δεσμεύει την ανθρώπινη κινάση cdk6 και αναστέλλει την πρωτεΐνη Rb διαμέσου της φωσφορυλίωσης της, με αποτέλεσμα αφενός μεν να προκαλεί ελευθέρωση στους παράγοντες μεταγραφής και αφετέρου να προάγει την δίοδο μέσω της φάσης G1 του κυτταρικού κύκλου. Επίσης το ιικό σύμπλεγμα κυκλίνης D-cdk6 στοχεύει επίσης στην αποδόμηση της p27kip που λειτουργεί ως αναστολέας της κυκλίνης E-CDK2 ή κυκλίνης D-CDΚ4 και ελέγχει την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου στην G1 φάση με σκοπό  να σταματήσει ή να επιβραδύνει τον κύκλο κυτταρικής διαίρεσης. Επιπλέον, το ιικό σύμπλεγμα κυκλίνης D-cdk6 είναι ανθεκτικό στα ανθρώπινα κύτταρα στους  Cdk αναστολείς p21CIP1/WAF1 και p16INK4a τα οποία εμποδίζουν το σχηματισμό ενός ενεργού συμπλόκου με κυκλίνη D. Ο εξαρτώμενος από κυκλίνη αναστολέας κινάσης 2Α (CDKN2A, p16INK4a),  γνωστός και ως «πολλαπλό ογκοκατασταλτικό 1» (MTS-1), είναι μια πρωτεΐνη καταστολέας όγκου στον άνθρωπο που κωδικοποιείται από το γονίδιο CDKN2A. Η p16 παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου και οι μεταλλάξεις σε αυτή αυξάνει τον κίνδυνο για πολλά είδη καρκίνων, ιδίως του μελανώματος.

Η απορύθμιση των συστατικών του κυτταρικού κύκλου δυνητικά οδηγεί σε σχηματισμό όγκου. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, μηχανισμοί που αποδομούν τους αναστολείς του κυτταρικού κύκλου, RB, p53 κλπ, μπορούν να προκαλέσουν το κύτταρο να πολλαπλασιάζεται ανεξέλεγκτα, σχηματίζοντας όγκο. Παρά το γεγονός ότι η διάρκεια του κυτταρικού κύκλου σε κύτταρα όγκου είναι ίση ή μεγαλύτερη από εκείνη του κανονικού κυτταρικού κύκλου, η αναλογία των κυττάρων που βρίσκονται σε ενεργό κυτταρική διαίρεση (έναντι στα εν ηρεμία κύτταρα σε G0 φάση), στις περιπτώσεις με  όγκους είναι πολύ υψηλότερη από ότι σε κανονικό ιστό. Έτσι, υπάρχει μια μεγάλη αύξηση  του αριθμού των κυττάρων (δημιουργία όγκου), ενώ αντίθετα ο αριθμός των κυττάρων που πεθαίνουν με απόπτωση ή γήρανση παραμένει η ίδια.

Οι ιοί των ανθρωπίνων θηλωμάτων αναπαράγονται αποκλειστικά στα κερατινοκύτταρα. Από τις μελέτες που έγιναν για την βιολογική συμπεριφορά του ιού HPV, απεδείχθη ότι η είσοδος του ιού στα βλαστικά κύτταρα της βασικής στιβάδας του πλακώδους επιθηλίου, είναι η θεμελιώδης  προϋπόθεση για να υπάρξει  μόλυνση από τον ιό θηλώματος και είναι η μόνη διεργασία ικανή να οδηγήσει σε HPV φλεγμονή.

Τα κερατινοκύτταρα αποτελούν τα εξωτερικά στρώματα του δέρματος, καθώς επίσης και σε μερικές επιφάνειες βλεννογόνων, όπως για παράδειγμα του κόλπου και του τραχήλου, γνωστά ως «πλακώδες επιθήλιο». Το πολύστιβο πλακώδες επιθήλιο, ανανεώνεται διαρκώς με μια ισόρροπη διαίρεση του βλαστικού επιθηλίου της βασικής στιβάδας και στη συνέχεια με ισόρροπη προς τα άνω ωρίμανση του επιθηλίου και τελικά απόπτωση των ώριμων επιφανειακών επιθηλιακών στιβάδων στην επιφάνεια. Ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός υφίσταται μόνο στην βασική στιβάδα του πλακώδους επιθηλίου. Δεν υφίσταται κυτταρική διαίρεση στις προς τα άνω στιβάδες ωρίμανσης.

Ο μηχανισμός που απαιτείται για τη σύνδεση του ιού HPV με την επιφάνεια του κυττάρου ξενιστή, την μετέπειτα μετανάστευση και τον πολλαπλασιασμό του μέσα στο κύτταρο ξενιστή, είναι μια εξαιρετικά περίπλοκη διαδικασία και εξακολουθεί να είναι ελάχιστα κατανοητή.

Είναι γενικώς αποδεκτό ότι η μόλυνση πρωτοεμφανίζεται σε περιοχές  μικροτραυματισμού του αναπαραγόμενου βασικού επιθηλίου. Η κυτταρική μετανάστευση και η κυτταρική διαίρεση που προκύπτει λόγω διέγερσης της επουλωτικής εξεργασίας από τον μικροτραυματισμό, επάγει αυξημένο βασικοκυτταρικό πολλαπλασιασμό, αυξάνοντας έτσι την πιθανότητα μιας παραγωγικής λοίμωξης. Εφόσον συμβεί λοίμωξη από τον ιό των θηλωμάτων, για να συμβεί εκδήλωση κονδυλωματώδους βλάβης στον άνθρωπο, ήτοι για να υπάρξει η αρχική έκφραση των μη δομικών πρωτεϊνών Ε1 και Ε2, απαραίτητη προϋπόθεση είναι η εισαγωγή του ιού HPV στα βλαστικά κύτταρα της βασικής στιβάδας του επιθηλίου. Αυτές οι πρωτεΐνες αλληλεπιδρούν στην προς τα άνω ωρίμανση του επιθηλίου και την διαφοροποίηση των αναπαραχθέντων βασικών κυττάρων από την διαίρεση και έτσι η διαφοροποίηση επιθηλιακών κυττάρων καθυστερεί και είναι λιγότερο πλήρης. Στη προς τα άνω διαφοροποίηση εμφανίζεται διαδοχικά έκφραση από τις ιικές πρωτεΐνες Ε6, Ε7, Ε4, L1 και L2 και οι ώριμες μορφές από ιικών αντιγράφων, τα βίρια, παράγονται μόνο στις πιο επιφανειακές στιβάδες του επιθηλίου. Τα ενδοεπιθηλιακά κύτταρα έκφρασης αντιγόνου (APC) εξαντλούνται από το επιθήλιο στην HPV λοίμωξη. (εικόνα)

ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗ ΕΚΦΡΑΣΗ

Ανοσολογικά, οι HPV λοιμώξεις που οδηγούν σε καρκίνο απαιτούν μεταβολές στην ανοσολογική απάντηση του κυττάρου ξενιστή. Πριν από την αντιγραφή του ιού, υφίσταται ανοσολογική παρέμβαση μέσω του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF) και της ιντερλευκίνης-1 (IL-1). Η ανοσολογική αυτή έκφραση μπορεί να επηρεάσει την τύχη των HPV μολυσμένων κυττάρων, καθώς, σε έρευνες με τον HPV 16, έχει βρεθεί ότι σε μια ισχυρή αντι-ιική έκφραση, ρυθμίζεται αρνητικά η μεταγραφή mRNA των HPV16 Ε6/Ε7.

Ωστόσο, ένα βιολογικό χαρακτηριστικό της HPV λοίμωξης, είναι και η έλλειψη ανοσολογικής απάντησης. Στις περιπτώσεις που δεν υπάρχει η παραπάνω ρύθμιση, μερικοί συγγραφείς έχουν προτείνει ότι ο ιός HPV δύναται να αποκτήσει  ανθεκτικότητα στον TNF νωρίς στον κύκλο ζωής του. Επίσης, τα κερατινοκύτταρα, τα οποία έχουν μια σύντομη διάρκεια ζωής, προστατεύονται ανοσολογικά από μεγάλους πληθυσμούς  κυττάρων παρουσίασης αντιγόνου (APCs). Oι μοριακοί μηχανισμοί που ευθύνονται για αυτή την ανοσο-ανεπάρκεια   αποδίδονται  αφενός μεν στην ιογενή καταστολή της έκφρασης των κυτοκινών και αφετέρου στην ελάττωση του αριθμού των APCs  από τις ιικές πρωτεΐνες.

Στη λοίμωξη, οι ιντερφερόνες τύπου Ι, παράγονται σε απάντηση προς τα ιογενή νουκλεϊνικά οξέα.  Σε κανονικές συνθήκες,  υποδοχείς που διαδραματίζουν θεμελιώδη ρόλο στην αναγνώριση των παθογόνων και την ενεργοποίηση της φυσικής μη ειδικής ανοσίας, όπως  οι TLR9 αναγνωρίζουν το μη μεθηλιωμένο ιικό CpG DNA, οδηγώντας σε έκλυση ρυθμιστικού  παράγοντα  ιντερφερόνης  (IRF) και κατά συνέπεια σε ενεργοποίηση της  ιντερφερόνης-α (IFN-α)  και  ιντερφερόνης –β (IFN-β).  Οι ιντερφερόνες δρουν στη συνέχεια για την προστασία των γειτονικών κυττάρων που δεν έχουν ακόμη μολυνθεί και  επάγουν ένα αντι-ιικό περιβάλλον όπου παρεμποδίζεται η αντιγραφή του ιικού γονιδιώματος, Επίσης διεγείρουν την έκφραση του τάξης Ι συστήματος μείζονος  ιστοσυμβατότητας (MHC) και προκαλούν ανοσοδιεγερτικές διεργασίες.

Οι πρώιμες πρωτεΐνες E6 και Ε7 έχουν αποδειχθεί ότι αναστέλλουν  την δράση της ιντερφερόνης-α (IFN-α). Επίσης η Ε7 βρέθηκε ότι δεσμεύει  τον ρυθμιστικού  παράγοντα  ιντερφερόνης  IRF-1  in vivo και vitro, αναστέλλοντας την IRF-1-μεσολαβούμενη ενεργοποίηση του προαγωγέα της ιντερφερόνης-β.

ΠΡΟΣΚΟΛΗΣΗ ΚΑΙ ΔΙΕΙΣΔΥΣΗ ΣΤΟ ΚΥΤΤΑΡΟ ΞΕΝΙΣΤΗ

Οι ιοί των ανθρωπίνων θηλωμάτων μπορούν αποκτήσουν πρόσβαση στα βλαστικά κερατινοκύτταρα μέσω των μικρών πληγών από μικροτραυματισμούς στην επιφάνεια δέρματος ή βλεννογόνου. Ο μηχανισμός που απαιτείται για τη σύνδεση του ιού HPV με την επιφάνεια του κυττάρου ξενιστή, την μετέπειτα μετανάστευση και τον πολλαπλασιασμό του μέσα στο κύτταρο ξενιστή, είναι μια εξαιρετικά περίπλοκη και εξακολουθεί να είναι ελάχιστα κατανοητή διαδικασία. Η συνεχής διαίρεση των κυττάρων της βασικής στιβάδας, ενεργεί ως δεξαμενή για τα κύτταρα των υπερβασικών στιβάδων. Σε αυτή τη φάση, ο ιός εγκαθίσταται στο κύτταρο ως επισωματικό γονιδίωμα με μικρό αριθμό αντιγράφων. Ο αριθμός αντιγράφων διατηρείται καθ 'όλη τη διάρκεια της μόλυνσης. Αυτή η διαδικασία αναπαράγει το ιικό γονιδίωμα σε περίπου 50 έως 100 αντίγραφα ανά κύτταρο και πιστεύεται ότι η διαδικασία αυτή είναι ανεξάρτητη από τον κυτταρικό κύκλο.

Ως κεντρικός μηχανισμός στην ογκογένεση,  έχει αποδειχθεί να είναι η αυξημένη έκφραση του ιικού ογκογονιδίου η οποία οδηγεί  στην διάσπαση και τη διαγραφή της πρωτεΐνης Ε2  και την  ενσωμάτωση του ιικού γονιδιώματος στο πυρηνικό DNA του κυττάρου ξενιστή . Όταν ενσωματωθεί, το ανοικτό πλαίσιο ανάγνωσης (ORFs) του ιϊκού γονιδιώματος,  φαίνεται να διακόπτεται σταθερά, έτσι ώστε το ιικό Ε2 που έχει κατασταλτικό χαρακτήρα να  έχει χαθεί και ως αποτέλεσμα να υπερεκφράζονται οι ογκοπρωτεΐνες  Ε6 και Ε7. Σε αυτούς  τους ασθενείς, η ιογενής λοίμωξη οδηγεί σε μεταγραφικά ενεργή κατάσταση με υψηλά επίπεδα Ε6/Ε7 mRNA και στη συνέχεια σε κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τελικά σε γενετική αστάθεια λόγω ελαττωμάτων της μιτωτικής διεργασίας που έχει ως αποτέλεσμα την ανευπλοειδία

Οι περισσότεροι τύποι ιού θηλώματος χρησιμοποιούν τις πρωτεογλυκάνες, (πολυσακχαρίτες  θειικής ηπαράνης, HSPGs)   που βρίσκονται εντός της βασικής μεμβράνης και τον εξωκυττάριο χώρο και συγκεκριμένα την  syndecan-1, που είναι ισότυπο πρωτεογλυκάνης που εκφράζεται κυρίως σε επιθήλια, όχι μόνο για την αρχική προσκόλληση, αλλά και για την προώθηση διαμορφωτικών μεταβολών στο ιικό καψίδιο . Αυτές οι αλληλεπιδράσεις πιστεύεται ότι  προωθούν την προσκόλληση και είναι απαραίτητες για τη λοιμώδη έκφραση του ιού, αλλά δεν συμμετέχουν άμεσα στην είσοδο του ιού στο κύτταρο του ξενιστή. Τα καψίδια HPV  δεσμεύουν λαμινίνη-5, αλλά η σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης δεν είναι απολύτως κατανοητή . Οι  ιντεγκρίνες α6, β4, και β1 φαίνεται ότι συμμετέχουν σε ένα δευτερεύοντα μηχανισμό σύνδεσης του ιού. Επίσης, πιστεύεται ότι ένα συγκεκριμένο σύμπλεγμα βασικών αμινοξέων του καψιδίου εμπλέκονται στην επαγωγή της προσκόλλησης του ιού κατά την επαφή του με την επιφάνεια του κύτταρου ξενιστή.

Αλληλεπιδράσεις μεταξύ της L1 πρωτεΐνης και των θειικών σακχάρων στην επιφάνεια του κυττάρου, προωθούν την αρχική προσκόλληση του ιού. Η  διείσδυση  του ιού μπορεί να απαιτήσει επιπλέον παράγοντες όπως οι  συνδικάνες (syndecans) και οι γλυπικάνες (glypicans), δύο πρωτεογλυκάνες θειικής ηπαράνης  για τις οποίες επίσης πιστεύεται πως επαναρυθμίζονται σε απόκριση μετά από τραυματισμό. Ο ιός είναι τότε σε θέση να περάσει μέσα από την κυτταρική επιφάνεια μέσω αλληλεπίδρασης με ένα συγκεκριμένο υποδοχέα, πιθανόν μέσω της αλφα-6 βήτα 4 ιντεγκρίνης, και μεταφέρονται μέσα στα ενδοσώματα που περικλείονται με μεμβράνη.

Υπάρχουν πειστικές αποδείξεις για τρεις τρόπους εισόδου του ιού στο βασικό επιθηλιακό κύτταρο: α) ενδοκύτωση  δια μεσολάβησης υποδοχέα κλαθρίνης (clathrin mediated), β) σπηλαιοειδή ενδοκύτωση (caveolar)  και γ) ενδοκύτωση δια μεσολάβησης της πρωτεΐνης τετρασπανίνη της κυτταρικής μεμβράνης, tetraspanins CD63 και CD151.

Μετά τη σύνδεση και την ενδοκύτωση , το σωματίδιο του ιού αποκτά πρόσβαση στο δίκτυο μικρονηματίων του πρωτοπλάσματος του κυττάρου  μέσω μιας αλληλεπίδρασης μεταξύ της  όψιμης πρωτεΐνης  L2 του καψιδίου του και την κινητική πρωτεΐνη του κυττάρου την δυενίνη,  δημιουργώντας ένα σύμπλεγμα  πρωτεϊνών που χρησιμεύει για τη μεταφορά γύρω από το κυτταρόπλασμα και στον πυρήνα. H πρωτεΐνη L2 διαταράσσει τη μεμβράνη του ενδοσώματος, επιτρέποντας το ιικό γονιδίωμα να διαφύγει προς τον πυρήνα του κυττάρου.

ΠΡΩΪΜΗ ΑΝΤΙΓΡΑΦΗ ΙΙΚΟΥ DNA

Μετά τη σύνδεση και την ενδοκύτωση, ο ιός εκφράζει τις Ε1 και Ε2 πρωτεΐνες, οι οποίες προορίζονται για αντιγραφή και τη διατήρηση του ιικού DNA ως ένα κυκλικό επίσωμα. Η πρώιμη πρωτεΐνη Ε1 κωδικοποιεί σήμα εντοπισμού του πυρήνα και εκφράζει  την συντήρηση του ιικού επισώματος στα αδιαφοροποίητα κερατινοκύτταρα. Η έκφραση αυτή θεωρείται  μοναδική για τους πρωκτογεννητικούς  υποτύπους του ιού. Η πρώιμη πρωτεΐνη Ε1, είναι μια 68kDa πρωτεΐνη με ΑΤΡ και ελικάση,  δεσμεύεται ασθενώς στις θέσεις έναρξης της πρώιμης μεταγραφής των γονιδίων του HPV και διευκολύνει μια υψηλότερη συγγένεια σύνδεσης και κατά συνέπεια  ειδική αντιγραφή του ιικού DNA. Η ρύθμιση της δραστηριότητας της Ε1 πρωτεΐνης, δεν είναι πλήρως κατανοητή, αλλά είναι γνωστό ότι η πρωτεΐνη αλληλεπιδρά με τις κινάσες ενεργοποιημένες με μιτογόνο έκφραση και με τους ρυθμιστές του κυτταρικού κύκλου κυκλίνη Ε και Α. Μελέτες σχετικές με τις μεταλλάξεις έχουν αποκαλύψει ως ουσιώδεις λειτουργίες της E1 πρωτεΐνης,  την διατήρηση της πυρηνικής  εντόπισης του ιικού γονιδιώματος και για τη συνολική ικανότητα του ιού για την προσαρμογή των ρυθμιστικών μηχανισμών που υποστηρίζουν την αντιγραφή του.

Η πρώιμη πρωτεΐνη Ε2 είναι ένας παράγοντας μεταγραφής 50kDa και διαδραματίζει πρωταγωνιστικό ρόλο στη ρύθμιση της μεταγραφής των πρώιμων γονιδίων, την αντιγραφή του DNA, καθώς και τις λειτουργίες συντήρησης γονιδιώματος. Η E2 συνδέεται και αλληλεπιδρά με πολλούς κυτταρικούς παράγοντες. Κατά τα πρώτα στάδια της λοίμωξης, η έκφραση του ιικού γονιδίου είναι ελάχιστη και ενεργοποιήται από τον παράγοντα μεταγραφής συνδεδεμένο με τις αλληλουχίες της περιοχής LCR . Η Ε2 καταστέλλει μόνο τα γονίδια από τον αρχικό υποκινητή και  βοηθά στην διατήρηση του αριθμού των αντιγράφων του ιού στα αδιαφοροποίητα κερατινοκύτταρα σε χαμηλά επίπεδα. ΑΝΤΊΘΕΤΑ, Η Ε2 των υψηλού κινδύνου HPV έχει επίσης αποδειχθεί να ενεργοποιεί και να ρυθμίζει αυξητικά τις SR πρωτεΐνες, οι οποίες με συμμετοχή σε επεξεργασία RNA  μπορούν να λειτουργήσουν ως ιογενείς ογκοπρωτεϊνες

Τα ιικά ογκογονίδια Ε6 και Ε7 διεγείρουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό με την αποδόμηση των κατασταλτικών ογκοπρωτεϊνών p53 και pRb. Αναφέρεται ότι τα βλαστικά κερατινοκύτταρα στην βασική στιβάδα του επιθηλίου μπορούν να διατηρήσουν τα γονιδιώματα του ιού για δεκαετίες. (εικόνα)

Η έκφραση των ιικών όψιμων πρωτεϊνών, L1 και L2, αποκλειστικά περιορίζεται στην διαφοροποίηση των κερατινοκυττάρων στα εξωτερικά στρώματα του δέρματος ή των βλεννογόνων και συνήθως συσχετίζεται με μια δραματική αύξηση στον αριθμό των αντιγράφων του ιικού γονιδιώματος σε αυτά. Αφενός μεν η επιφανειακή αυτή έκφραση και αφετέρου η ελάττωση των APC, πιστεύεται ότι είναι ο λόγος της σχετικά περιορισμένης αναγνώρισης της λοίμωξης από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, με αποτέλεσμα να διαφεύγει συχνά η ανοσοποιητική απάντηση από τον οργανισμό του ξενιστή.

Οι ιοί θηλώματος διαθέτουν ένα μηχανισμό για την απελευθέρωση σωματιδίων ιών στο περιβάλλον από το κύτταρο ξενιστή. Άλλα είδη ιών χωρίς περίβλημα χρησιμοποιούν δραστική λυτική διαδικασία για να διασπάσουν το κύτταρο ξενιστή, επιτρέποντας την αποδέσμευση των σωματιδίων του ιού στο περιβάλλον. Συχνά αυτή η λυτική διαδικασία αυτή σχετίζεται με τη φλεγμονή , η οποία μπορεί να προκαλέσει ανοσολογική επίθεση εναντίον του ιού. Επίσης οι ιοί εκμεταλλεύονται την απολέπιση ως φευγαλέο, μη φλεγμονώδη μηχανισμό απελευθέρωσης ιικών σωματιδίων.

Η εξέλιξη της μετάλλαξης του γονιδιώματος των ανθρώπινων τύπων θηλωμάτων (HPV) προσδιορίζει και τον κίνδυνο καρκινογένεσης ως συνέπεια της λοίμωξης. Η μεταλλακτική εξέλιξη των θηλωμάτων είναι πολύ αργή. Η αποδοχή της επίσημης κατάταξης σε ομάδες για την οικογένεια ιών θηλωμάτων με βάση την αλληλουχία της συγγένειας του DNA, επιτεύχθηκε το 2003. Ο ρυθμός της απομόνωσης και ο χαρακτηρισμός των νέων τύπων ιού θηλώματος σε μεγάλο βαθμό εξαρτάται και από την ανάπτυξη νέων εργαστηριακών τεχνικών, αλλά η εισαγωγή κάθε νέας τεχνικής οδήγησε σε μια έκρηξη του αριθμού των νέων απομονώσεων. Επί του παρόντος, είναι γνωστή η επικαιροποίηση της κατάταξης των 170 ανθρώπινων τύπων θηλωμάτων (HPV). (εικόνα)

Στο γένος άλφα HPV έχουν καταταχθεί τα γενώματα που μολύνουν τους βλεννογόνους, συμπεριλαμβανομένης της πρωκτογεννητικής περιοχής και της στοματικής κοιλότητας στον άνθρωπο. Το φυλογενετικό δένδρο βασίζεται στην ευθυγράμμιση των συγκεντρωμένων πρώιμων και όψιμων ανοικτών πλαισίων ανάγνωσης (ORFs). Στην ομάδα ιών θηλωμάτων με τα είδη α1, α8, α10 και α13 περιλαμβάνουν τους τύπους HPV που προκαλούν κονδυλώματα των γεννητικών οργάνων. Η ομάδα ιών θηλωμάτων με τα είδη α2, α3, α4, και α15 έχουν ταξινομηθεί αυτοί που προκαλούν συμβιωτικές λοιμώξεις. Στην ομάδα ιών θηλωμάτων με τα είδη α5, α6, α7, α9, και α11 έχουν ταξινομηθεί οι ιοί που συνδέονται σε διάφορους βαθμούς με τον καρκίνο του τραχήλου και της τραχηλικής ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας βαθμού 3. Οι οκτώ τύποι ιών θηλωμάτων που προκαλούν συχνά καρκίνο τραχήλου της μήτρας παντού στον κόσμο ανήκουν σε είδη αλφα-9 ή, σε μικρότερο βαθμό, στους άλφα-7. (εικόνα)

 

 

© Theodoros X. Vasiliadis, MD, PhD