Τετάρτη
18 Οκτωβρίου
2017

Doctor Vasiliadis

Θρομβοφιλία και εγκυμοσύνη

Βιβλιογραφική επιμέλεια ύλης

Έφη Ξεναρίου,  Μαία


Θρομβοφιλία ονομάζουμε την παθολογική κατάσταση υπερπηκτικότητας της αιματικής κυκλοφορίας στον άνθρωπο με αποτέλεσμα την ανάπτυξη θρόμβων σε όργανα και αγγεία με αποτέλεσμα να δημιουργείται δυσλειτουργία στο προσβαλλόμενο όργανο ή οργανικό σύστημα. Στις περιπτώσεις αυτές εντάσσονται και η παθολογία πήξης στην διάρκεια της εγκυμοσύνης με αποτέλεσμα θρομβοεμβολικά επεισόδια στην έγκυο ή στο έμβρυο, ακόμη και εμβρυϊκή απώλεια (αποβολή).

Παρόλο που γίνεται συχνή σύνδεση της ατυχούς κυοφορίας με τις περιπτώσεις θρομβοφιλίας στην έγκυο από διάφορους ερευνητές και ιατρικές μονάδες, ωστόσο μέχρι και σήμερα οι διαπιστωμένες θρομβωτικές βλάβες στις επιπλεγμένες κυήσεις είναι το ίδιο συχνές και σε μη θρομβοφιλικές κυήσεις ώστε να μην υπάρχει ξεκάθαρη βεβαιότητα για τον ακριβή μηχανισμό των θρομβώσεων στην εμβρυομητρική κυκλοφορία. Επίσης, παρόλη την υψηλή συσχέτιση της θρομβοφιλίας της εγκύου με τις καθ΄έξιν αποβολές, είναι άγνωστο γιατί μόνο ένα ελάχιστο ποσοστό των εγκύων αυτών υφίστανται αυτή την επιπλοκή.

Όμοια, ο προγεννητικός έλεγχος ρουτίνας για θρομβοφιλία σε μη επιλεγμένες γυναίκες δεν συνιστάται αφενός μεν λόγω της χαμηλής συχνότητας εμφάνισης επιπλοκών και της έλλειψης μιας ασφαλούς, αποδοτικής και μακροπρόθεσμης μεθόδου προφύλαξης κατά του θρομβοεμβολικού επεισοδίου, αφετέρου δε επειδή ένας στους 7 περίπου Έλληνες  εκδηλώνει κάποια μορφή θρομβοφιλίας οπότε υπάρχει κίνδυνος για άνευ αιτίας υπερβολική διευθέτηση στην διάγνωση και στην θεραπευτική αντιμετώπιση. Επιπλέον, δεν υπάρχει αποδεδειγμένο όφελος του προγεννητικού ελέγχου για θρομβοφιλία σε γυναίκες με ιστορικό καθ΄έξιν αποβολών ή σε περιπτώσεις ανεξήγητης εμβρυϊκής απώλειας που συνέβη μετά από 10 εβδομάδες κύησης και οι οποίες συνδέονται με ιστολογικά αποδεδειγμένα ευρήματα πλακουντιακής ισχαιμίας συνέπεια εμφράκτων, καθώς και θρομβοεμβολικά επεισόδια στη μητέρα, γιατί αφενός η συχνότητα υποτροπής της πάθησης είναι σχετικά χαμηλή και αφετέρου δεν υπάρχουν υψηλής ποιότητας τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές για να διαπιστωθεί η αποτελεσματικότητα της αντιπηκτικής θεραπείας για την πρόληψη της υποτροπής του συμβάντος.

Η εγκυμοσύνη επίσης, αποτελεί από την φύση της μια κατάσταση αμυντικής υπερπηκτικότητας όμοια με την θρομβοφιλία, οπότε οποιοσδήποτε έλεγχος θρομβοφιλίας στη διάρκεια της κύησης είναι διαγνωστικά άνευ αξίας.

Η τάση για σχηματισμό θρόμβου στον άνθρωπο (θρομβοφιλία) είναι πολυπαραγοντική και ομαδοποιείται σε δύο κύριες κατηγορίες:
α) τις κληρονομικές, παρέχονται στον γονιδιακό κώδικα και μεταφέρονται από τους γονείς
β) τις επίκτητες που διακρίνονται στις εξωγενείς και τους ενδογενείς

Στον παρακάτω πίνακα εμφανίζονται οι συχνότερες περιπτώσεις θρομβοφιλίας :

Κληρονομικές θρομβοφιλίες Επίκτητες θρομβοφιλίες

Συχνότητα

Εξωγενείς Ενδογενείς
Παράγων V Leiden (FVL) >5-14% Τραυματισμοί Αύξηση αιμοπεταλίων
Αντίσαταση στην πρωτεΐνη C (APC-R) >8-11% Χειρουργικές επεμβάσεις Αντιπηκτικό λύκου
Ανεπάρκεια αντιθρομβίνης ΙΙΙ >7‰ Έντονο stress Καρδιολιπίνες
Μετάλλαξη του παράγοντα ΙΙ (G20210A) >0,7-6,5% Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο
Μετάλλαξη του MTHFR  (ομόζυγος) >10-20% Κολλαγονώσεις
Ανεπάρκεια πρωτεΐνης C

 

>3‰ Διάχυτη ενδαγγεική πήξη
Ανεπάρκεια πρωτεΐνης S >2‰ Οξεία λεμφογενής λευχαιμία

Επίδραση φαρμάκων

ΒΑΣΙΚΑ  ΣΤΟΙΧΕΙΑ  ΤΟΥ  ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΤΗΣ  ΠΗΞΗΣ

Ο μηχανισμός της πήξης του αίματος είναι μια αλληλουχία σύνθετων διεργασιών που καταλήγουν στην δημιουργία θρόμβου καθώς και στην αυτόματη αναστολή της αλληλουχίας διεργασιών από το ίδιο το σύστημα για την επίτευξη της αναγκαίας ισορροπίας στην πήξη.

Η ενεργοποίηση αυτής της αλληλουχίας διεργασιών διεγείρεται από δύο κύριες θέσεις διαταραχές ιστών :
α) Η εξωγενής ενεργοποίηση (εξωγενής οδός) από τον ιστικό παράγοντα (TF) ο οποίος εντοπίζεται στην εξωτερική κυτταρική μεμβράνη των κυττάρων των οργάνων και ενεργοποιεί τον παράγοντα VII όταν υπάρξει ρήξη του ενδοθηλίου των αγγείων, και
β) Η ενδογενής ενεργοποίηση (ενδογενής οδός) από συγκεκριμένου τύπου επιφάνειες ιστών όπου εκτίθενται ίνες κολλαγόνου κάτω από το κατεστραμμένο επιθήλιο και διεγείρουν τον παράγοντα ΧΙΙ.

Η εξωγενής οδός για την δημιουργία ινώδους ακολουθεί την διπλή αλληλουχία
ι) VII + TF → VIIa/TF → X και  ιι)   VII + TF → VIIa/TF → IX/IXa X

Η ενδογενής οδός για την δημιουργία ινώδους ακολουθεί την αλληλουχία
ΧΙΙ/ΧΙΙaXI/XIa IX/IXaX

Στη συνέχεια ο παράγοντας Χ ακολουθεί την αλληλουχία Χ/Χa → προθρομβίνη → θρομβίνηινώδες.

Στην παρακάτω σχηματική παράσταση εμφανίζονται οι οδοί του μηχανισμού της πήξης :

ΣΧΗΜΑΤΙΚΗ  ΑΝΑΠΑΡΑΣΤΑΣΗ  ΤΩΝ  ΜΗΧΑΝΙΣΜΩΝ  ΤΗΣ  ΠΗΞΗΣ

thrombo1.png

ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ  ΤΩΝ  ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ  ΠΗΞΗΣ  ΠΟΥ  ΑΥΞΑΝΟΝΤΑΙ 
ΣΕ  ΜΙΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ  ΚΥΗΣΗ

thrombo2.png

√  Στα πλαίσια με βαθύ κίτρινο χρώμα εμφανίζονται οι παράγοντες που αυξάνουν φυσιολογικά στην κύηση

 

ΤΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΟΙ ΘΕΣΕΙΣ ΑΝΑΣΤΟΛΗΣ ΤΗΣ ΠΗΞΗΣ

thrombo3.png

√  Στα πλαίσια με βαθύ γαλάζιο χρώμα εμφανίζονται οι αντιπηκτικοί παράγοντες                     © Δρ Θεόδωρος Ξεν. Βασιλειάδης

 

Η ίδια η εγκυμοσύνη και κάτω από φυσιολογικές συνθήκες τροποποιεί στον γυναικείο οργανισμό την φυσιολογικά δεδομένη ισορροπία των παραγόντων πήξης και αντιπήξης σε όφελος μιας υπαρκτής ισορροπίας υπερπηκτικότητας της κυκλοφορίας με απώτερο σκοπό να προστατέψει την έγκυο από τις αιμορραγίες και τις επιπλοκές που προκαλεί αυτή κατά την διάρκεια της αποκόλλησης του πλακούντα στο τοκετό, οποτεδήποτε συμβεί αυτός.

Οι παράγοντες που μεταβάλλονται στη διάρκεια μιας φυσιολογικής κύησης φαίνονται στον παρακάτω πίνακα :

 

ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΠΗΞΗΣ ΣΤΗΝ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ

Αυξάνονται

Αδιαφοροποίητα

Μειώνονται

παράγοντες  VII, VIII, X

αντιθρομβίνη ΙΙΙ

πρωτεΐνη S (↓40-50%)

ινωδογόνο

πρωτεΐνη C

εθαισθησία αιμοπεταλίων στην αντισυγκεντρωτική δράση της προστακυκλίνης

αναστολέας ενεργοποιητή πλασμινογόνου 1(PAI-1) [παράγεται απο το ενδοθήλιο]



αναστολέας ενεργοποιητή πλασμινογόνου 2 (PAI-2) [παράγεται από την τροφοβλάστη]



ενεργοποίηση λειτουργίας αιμοπεταλίων



παραγωγή θρομβοξάνης απο αιμοπετάλια



 

Οποιασδήποτε πηγής προέλευση της κατάστασης υπερπηκτικότητας στην γυναίκα μπορεί , αλλά όχι πάντα και σε μικρό ποσοστό, να προκαλέσει:
Θρομβοφλεβίτιδα, κυρίως στα κάτω άκρα με συχνότητα μικρότερη από 3‰
Στειρότητα απότοκο αποτυχίας εμφύτευσης στο ενδομήτριο της βλαστοκύστης
Αποβολή κυήματος μετά τις 10 εβδομάδες, αμφισβητούμενη από πολλές μελέτες
Ενδομήτριο θάνατο του εμβρύου μετά τις 28 εβδομάδες με αναλογία πιθανότητας (odds ratio)
♦  για την ανεπάρκεια AT-ΙΙΙ → 5,2 ,
♦ την ανεπάρκεια πρωτεΐνης  C → 2,3 
♦ την ανεπάρκεια πρωτεΐνης  S → 3,3
♦ την μετάλλαξη FVL → 2,0
Ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης εμβρύου (IUGR), αμφισβητούμενη από μελέτες και πιθανή σύνδεση μόνο με την ανεπάρκεια στην πρωτεΐνη S
Αποκόλληση πλακούντα
Προεκλαμψία, ισχυρά αμφισβητούμενη, με πιθανή σύνδεση με την ανεπάρκεια πρωτείνών S και C.

ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΣΤΙΣ ΟΠΟΙΕΣ ΣΥΝΙΣΤΑΤΑΙ  ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ
ΕΛΕΓΧΟΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑΣ

Ατομικό αναμνηστικό θρομβοεμβολικών επεισοδίων

Οικογενειακό ιστορικό θρόμβωσης ή θρομβοφιλίας

Ιστορικό καθ΄έξιν αποβολών

Ιστορικό ενδομήτριου θανάτου εμβρύου

Ιστορικό αποκόλλησης πλακούντα

Ιστορικό ενδομήτριας καθυστέρησης ανάπτυξης εμβρύου

Ιστορικό διάχυτης ενδαγγειακής πήξης

Ιστορικό αιφνίδιας πορφύρας

 

Για την διάγνωση της θρομβοφιλίας υπάρχουν τα πάνελ διαγνωστικής προσέγγισης που διαχωρίζονται ανάλογα με την κλινική διαγνωστική προσέγγιση αν πρόκειται για κληρονομική ή για επίκτητη θρομβοφιλία.

Επίσης τα τέστ ελέγχου πρέπει να εκτελούνται με τις ακόλουθες προϋποθέσεις :
α) τουλάχιστον 6 εβδομάδες μετά από το συμβάν στο οποίο αποδίδεται η επιπλοκή,
β) η ελεγχόμενη να μην είναι έγκυος (μεταβολές  σε APC-R, Πρωτείνη C, Πρωτεϊνη S, ATIII)
γ) να μη γίνεται λήψη αντιπηκτικών ή ορμονικών σκευασμάτων.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑΣ

ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΕΠΙΚΤΗΤΗΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑΣ

APC-R (Αντίσταση εν.πρωτεΐνης C)

APC-R (Αντίσταση εν.πρωτεΐνης C)

LA (Αντιπηκτικό λύκου)

AT-III (Αντιθρομβίνη)

AT-III (Αντιθρομβίνη)

Αντιπροθρομβινικά αντισώματα IgG,IgM

Πρωτεΐνη C

FVL (παράγων V Leiden)

Αντισώματα καρδιολιπίνων IgG,IgM,IgA

Πρωτεΐνη S

PGM PCR (μετάλλαξη G20210 προθρομβίνης)

Αντισώματα φωσφατιδικού οξ. IgG,IgM

APTT (χρόνος μερ. θρομβοπλαστίνης)

Πρωτεΐνη C

Φωσφατιδυλ-σερίνη IgG,IgM

PT (χρόνος προθρομβίνης/Quick)

Πρωτεΐνη S

Φωσφατιδυλ-ινοσιτόλη IgG,IgM

Ομοκυστεΐνη

Παράγοντας VIII

Αντισώματα αιθανολαμίνης IgG,IgM

LA (Αντιπηκτικό λύκου)

Ομοκυστεΐνη MTHFR-1298C

Αντισώματα γλυκοπρωτεΐνης IgG,IgM


Ομοκυστεΐνη MTHFR-C677T


 

Η θεραπεία επιλογής προσαρμόζεται σε δύο κύριες ομάδες παθολογίας, στις περιπτώσεις καθ΄έξιν αποβολών και στην αντιμετώπιση εγκύου με διαγνωσμένο ή σε αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν θρομβοεμβολικό επεισόδιο. Επίσης υπάρχουν δύο θεραπευτικές κατευθύνσεις που συνίστανται στην χορήγηση χαμηλών δόσεων ασπιρίνης ή χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνης με εξαίρεση την περίπτωση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου όπου έχει θέση η χορήγηση ανοσοσφαιρίνης.

Η ασπιρίνη σε χαμηλές ημερήσιες δόσεις (100mg/ημέρα) αποδείχτηκε ισχυρός θεραπευτικός παράγοντας στην περίπτωση των καθ΄έξιν αποβολών. Η ασπιρίνη, αφενός μεν δρα ως αντιπηκτικός παράγοντας αναστέλλοντας την κυκλο-οξυγενάση των αιμοπεταλίων και μακροφάγων με αποτέλεσμα να επέρχεται αναστολή στη σύνθεση θρομβοξάνης Α2 και την αναστροφή της αναλογίας θρομβοξάνης/προστακυκλίνης , αφετέρου δε διεγείρει την σύνθεση της ιντερλευκίνης -3 η οποία συμμετέχει στην εμφύτευση της βλαστοκύστης και την δημιουργία του πλακούντα.

Η ηπαρίνη έχει αμφισβητηθεί από τους μελετητές όσον αφορά την θεραπευτική της ικανότητα στις καθ΄έξιν αποβολές. Ωστόσο είναι η θεραπεία επιλογής για τις περιπτώσεις φλεβοθρόμβωσης της εγκύου και για την πρόληψη υποτροπών αυτής. Η θεραπεία επιλογής είναι οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες, επειδή έχουν λιγότερες παρενέργειες , χορηγούνται μια φορά το 24άωρο και δεν είναι απαραίτητος ο συχνός εργαστηριακός έλεγχος. Για προφύλαξη συνιστάται να γίνεται μια φορά την ημέρα 40mg ενοξαπαρίνης υποδόρια ή τινζαπαρίνη 4500 IU.

Γενικά, ως γυναίκες υψηλού κινδύνου θρομβοφιλίας κατατάσσονται αυτές που έχουν :
♦ ανεπάρκεια αντιθρομβίνης (
ΑΤ-ΙΙΙ)
♦ ομοζυγότες για παράγοντα V Leiden (
FVL μετάλλαξη)
♦ ομοζυγότες για τη μετάλλαξη προθρομβίνης G20210 (
PGM),
♦ διπλοί ετεροζυγότες για FVL και PGM
.

Αυτές οι γυναίκες θα πρέπει να λάβουν αντιπηκτική θεραπεία προγεννητικά και επιλόχεια.

Η διαχείριση των γυναικών με χαμηλού κινδύνου θρομβοφιλία, όπως οι ετεροζυγότες FVL και PGM, ανεπάρκειας πρωτεΐνης C ή πρωτεΐνης S, εξαρτάται από το προσωπικό και οικογενειακό ιστορικό θρομβοεμβολικών επεισοδίων, καθώς και άλλους τυπικούς παράγοντες κινδύνου φλεβοθρόμβωσης, όπως η παχυσαρκία. Οι γυναίκες αυτές, εφόσον είχαν στο ιστορικό τους ένα ενιαίο εκ των προτέρων θρομβοεμβολικό επεισόδιο διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο στην εγκυμοσύνη τους για θρόμβωση και πρέπει να λάβουν προγεννητικά και επιλόχεια αντιπηκτική θεραπεία.

Αντίθετα, γυναίκες με χαμηλό κίνδυνο θρομβοφιλίας χωρίς προηγούμενο ατομικό ιστορικό ή ισχυρό οικογενειακό ιστορικό φλεβοθρόμβωσης, δεν απαιτούν προγεννητική προφυλακτική αντιμετώπιση, αλλά θα πρέπει να υποβάλλονται σε εκτίμηση κινδύνου εξατομικευμένη και να έχουν στενή παρακολούθηση για κλινικές ενδείξεις και συμπτώματα φλεβικής θρόμβωσης. Ελλείψει άλλων σημαντικών παραγόντων κινδύνου, η πιθανότητα φλεβοθρόμβωσης σε αυτές τις γυναίκες είναι λιγότερο από 1%. Ωστόσο, η Αμερικάνικη Ένωση Μαιευτήρων - Γυναικολόγων (ACOG) θεωρεί ότι η προφυλακτική θεραπεία είναι δικαίωμα εκλογής για αυτή την ομάδα γυναικών. Αντίθετα , η επιλόχεια θεραπεία θα πρέπει να εξατομικεύεται και να επιλέγονται γυναίκες σε κίνδυνο, όπως αυτές μετά από καισαρική τομή και οι παχύσαρκες.


Oι πλήρεις οδηγίες για τον προγεννητικό έλεγχο τώρα διαθέσιμες στο κινητό σας τηλέφωνο

με την εφαρμογή

title2.png


Βιβλιογραφία

© Δρ Θεόδωρος Ξεν. Βασιλειάδης